في سان فرانسيسكو، تتعامل جيل فالنتين مع تفشي الزومبي وفيروس T-Virus الجديد، ويتتبع ليون كينيدي عالمًا مختطفًا من وكالة مشاريع البحوث المتطورة الدفاعية (DARPA)، وتحقق كلير ريدفيلد في سمكة وحشية تقتل الحيتان في الخليج. انضم إليهم كريس ريدفيلد وريبيكا تشامبرز، واكتشفوا سلسلة من الأدلة من قضيتهم المنفصلة، وكلها تتلاقى في نفس الموقع، جزيرة الكاتراز، حيث استقر شر جديد وينتظر وصولهم.